En 1948, avec d'autres artistes du nord de l'Europe, il adhère au groupe COBRA. Ce nom provient des premières lettres de COpenhague, BRuxelles, Amsterdam, les trois capitales des pays auxquels appartiennent ses fondateurs. Leur mot d'ordre était "expérimenter", ce groupe s'opposait en réalité à l'intelligentsia parisienne, au traditionalisme français, à l'académisme et à l'abstraction géométrique.

Dans les années 1960, le groupe COBRA évolue mais les oeuvres de Karel Appel restent marquées par l'exubérance, l'humour et la férocité.